無菌藥品包裝容器的密封完整性是保證藥品隔離外部空氣、細(xì)菌、病毒等的基本保障。為了保證藥品的保質(zhì)期及藥品安全，防止藥品包裝不需要的氣體（常見為氧）、有害的微生物或顆粒污染物進入，需要對藥品包裝材料的密封完整性效果進行檢驗。

    通過一致性評價對于藥企來說至關(guān)重要，短期來說，將影響藥品的生產(chǎn)和銷售。

    長期來看，將嚴(yán)重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。

    國家藥監(jiān)局規(guī)定：通過一致性評價的品種，藥品監(jiān)管部門允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過一致性評價的品種。

    因此，對于每一個藥品品種，藥企需要對一致性評價認(rèn)真對待和執(zhí)行，才能提高該品種藥品的競爭力和市場占有率。

一致性評價注射劑包裝密封性驗證檢測儀器 真空衰減法密封檢測儀

    注射劑一致性評價包括很多項目，比如工藝驗證、包材相容性研究、元素雜質(zhì)和BE試驗等項目。其中在工藝驗證>滅菌/無菌工藝驗證章節(jié)，提到了以下要求：對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：……包裝密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；……對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進行并提交以下驗證報告：……包材密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C。 由此可見，工藝驗證中包裝密封性驗證+方法學(xué)驗證是注射劑一致性評價的主要內(nèi)容之一。

    另外，在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中，提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學(xué)驗證。

    因此，穩(wěn)定性考察的中間時間點的容器密封性檢測+方法學(xué)驗證是注射劑一致性評價的主要內(nèi)容之一。

    微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法）現(xiàn)狀

    在工藝驗證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國內(nèi)藥企所用的包裝密封性驗證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法），這2種方法屬于主觀性的測試方法，測試結(jié)果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測試方法，很難達到準(zhǔn)確定量，測試結(jié)果需要人為解釋，而且受到視覺疲勞、個體差異、工作經(jīng)驗等因素的影響，測試結(jié)果差異較大，錯誤風(fēng)險高，存在很多的假陰性和假陽性的結(jié)果。

    采用國內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實驗條件，大約只能識別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì)，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測試后，藥品不能進行上市銷售，同一包裝測試結(jié)果如果有疑問，很難進行重復(fù)檢測。

    微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國藥典USP<1207>定義為概率性的測試方法，測試結(jié)果是個概率事件，不同時間段、不同的人測試結(jié)果可能存在較大差異，因此，很難進行方法驗證。

    藥典USP<1207>中指出：針對概率性測試方法，方法驗證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽性樣品，且整個實驗需經(jīng)周密設(shè)計，方能確保測試結(jié)果有意義。否則，測試結(jié)果沒有太大的意義，測試結(jié)果不能說明任何問題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經(jīng)驗證的，可靠性比較強。

    一致性評價注射劑包裝密封性驗證檢測儀器

    目前，已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）中有明確規(guī)定“五、處方工藝技術(shù)要求2、工藝驗證中提到“包裝密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C”；八、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學(xué)驗證”。

    濟南眾測機電設(shè)備有限公司長期從事藥品包裝材料物理性能檢測儀器的研發(fā)與生產(chǎn)，針對一致性評價注射劑包裝密封性驗證方法相關(guān)內(nèi)容，研發(fā)生產(chǎn)了真空衰減法密封性檢測儀-微泄漏密封性測試儀，參照美國藥典USP 40-1207法規(guī)制造，滿足各種安瓿瓶、西林瓶、預(yù)充針、輸液瓶等注射液、凍干粉包裝密封性驗證。

真空衰減法密封性檢測儀

    據(jù)了解，注射劑一致性評價驗證方法在國外制藥企業(yè)中已經(jīng)部分替代色水法和微生物挑戰(zhàn)法。

    為了能夠?qū)⒈竟緳z驗?zāi)芰μ岣撸瑸榱送ㄟ^國內(nèi)注射劑一致性評價的合規(guī)性審查，有必要選擇物理的包裝完整性檢測方法，方便對無菌藥品包裝容器的密封完整性進行評估。

    原標(biāo)題：包裝密封完整性如何過注射劑一致性評價？